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创新发展，许多创新性的技术经过多年的积累和研究的深入，逐步取得重大突破，从而有望进一步突破现有技术的发展障碍，实现技术更广更好的应用。本文综合国内外权威杂志和知名媒体对生物技术领域的相关报导和学术研究，从对产业发展的长远影响来评定，筛选出以下十个技术方向，作为2021年的十大热门生物技术进行简要介绍。

01、活体机器人

      继去年美国科学家对外宣布利用活细胞制作出了全球首个“活体机器人”Xenobots，今年Xenobots又有了新的研究进展，活体机器人可以进行自我繁殖。

      11月29日，佛蒙特大学、塔弗茨大学和哈佛大学威斯研究院的研究人员在《PNAS》上发表了论文《Kinematic self-replication in reconfigurable organisms》，描述了Xenobot的自我繁衍方式。论文中指出，Xenobot是由青蛙胚胎中提取的活细胞制成的毫米大小的活体可编程有机体，其具有自我修复、移动和生物降解能力。Xenobot的外形像“吃豆人”，它可以收集周围环境中数百个松散的干细胞，这些干细胞会逐渐聚集在一起，形成干细胞簇，并发育成为新的机器人，然后重复此过程。研究人员希望通过此技术来解决创伤损伤、出生缺陷、癌症治疗和衰老等，但其面临的伦理风险、技术可控性等问题制约着其发展，以防止其造成潜在的“生化危机”。

02、AI揭示未知的细胞成分

      AI在药物研发中的应用从最初的化合物筛选到抗体药，再到癌症疫苗、细胞治疗、基因治疗等领域，已经成为药物研发中十分重要的手段。各大药企以及AI、大数据等各类公司也在加速布局，特别是AlphaFold在蛋白结构预测方面取得的巨大进步，让科研人员看到了AI在药物研发应用中的巨大潜力。

      利用AI来更深入的研究探索细胞内的未知世界，也成为许多研究机构的研究方向。11月24日，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员，在Nature发表了题为《A multi-scale map of cell structure fusing protein images and interactions》的文章。在该项研究中，研究人员将显微镜、生物化学技术和人工智能相结合，开发了一种深层次探索细胞内部结构的方法——多尺度集成细胞(Multi-Scale Integrated Cell ,MuSIC)。研究者利用MuSIC人工智能平台查看并整合多个来源数据，组装成一个细胞模型，从而直接从细胞显微镜图像中绘制细胞图。在初步的研究中，MuSIC揭示了人类肾脏细胞系中包含的大约70种成分，其中一半是以前从未见过的。随着该项技术的进一步优化完善，人类细胞的深入研究将取得重大飞跃。

03、分子开关

      为了实现对细胞治疗和基因治疗更好的控制，从而能让其更好的发挥治疗效果和保证其安全性。近些年来，新型分子开关的研究日渐增长，技术方式也越来越多样化。

哈佛大学和麻省理工的研究团队在 Nature Biotechnology 发表的《RNA-responsive elements for eukaryotic translational control 》一文中，公布了其研究开发的新型RNA技术——eToeholds RNA分子开关，该分子开关能够阻止体内靶标基因表达目的蛋白，只有受到触发mRNA分子的激活后才能表达，从而控制目的蛋白的表达，这一技术将有助于RNA靶向的基因治疗、病毒诊断和癌症治疗等的开发。

      Nature Scientific Reports上发表的《Tunable control of CAR T cell activity through tetracycline mediated disruption of protein–protein interaction》一文中，描述了分裂式的可控CAR结构——TetCAR，能够通过与二甲胺四环素的结合来可逆地抑制程序性T细胞的活性。

为了更好的控制基因治疗载体表达的蛋白质水平，费城儿童医院和诺华的研究人员合作公布了一种基因疗法“开关”系统Xon。Xon是一种用特定口服小分子药物来进行诱导的“调光开关”系统，通过将剪接调节剂与基因治疗工具结合使用，可控制基因治疗载体表达的蛋白质水平，从而获得最好的治疗效果。

04、即用型免疫细胞治疗

      随着CAR-T细胞治疗开始越来越多的获得临床应用，在关注免疫细胞治疗如何更好的应用于实体瘤的同时，“如何降低高昂的治疗费用，让更多的患者能够应用”也成为关注的焦点。当前进入临床的即用型免疫细胞治疗产品也成为备受关注的方向，个别临床研究成果也表现出了积极的效果。

      5月份，日本京都大学的研究人员报告了一种基因编辑通用型CAR iPS-T细胞疗法，这种技术将CRISPR、iPSC、CAR-T三项技术结合，对结合了CAR的诱导多功能干细胞进行基因编辑。一方面利用诱导多功能干细胞而不需要从患者体内提取细胞，另一方面用基因编辑技术避免了免疫系统，但不损伤CAR，从而形成一种通用型免疫细胞治疗技术。

      11月份，Affimed公司公布了其即用型NK细胞治疗产品的I/II期临床研究中期成果。他们的即用型NK细胞治疗产品是由来源于脐带血的自然杀伤细胞(cbNK cells)与双特异性抗体AFM13预先结合，用于治疗接受过多线预治疗的霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者。试验结果显示，在第一个治疗周期后，接受推荐剂量治疗的12名患者中，所有患者获得客观缓解。其中7名患者部分缓解(PR)，5名患者完全缓解(CR)，客观缓解率(ORR)达到100%，CR达到42%。在安全性方面，除了5例患者在单次注射AFM13后出现过短暂的输液反应，其他均未出现严重不良反应，表现出良好的安全性和耐受性。

      12月份，Adicet Bio公司公布了其即用型CAR γδ-T细胞疗法ADI-001的I期临床中期结果。该产品为同种异体、靶向CD20的细胞治疗产品，主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤患者。试验结果显示，4例可评估患者(3例接受3000万剂量细胞治疗、1例接受1亿剂量细胞治疗)中，3000万剂量患者中，1例完全缓解，1例部分缓解;1亿剂量患者完全缓解。整体结果显示，客观缓解率达到75%，完全缓解率达到50%。

05、体内改造CAR-T技术

      当前全球关于免疫细胞治疗技术的研究，多是在体外对T细胞、NK细胞等免疫细胞进行改造，然后再重新输入患者体内用于细胞治疗。近几年，也有研究团队开始研究直接在患者体内进行CAR-T改造的技术，这样既可以突破治疗实体瘤面临的诸多限制，也有利于实现规模化的生产和应用。

      Mustang Bio公司宣布与梅奥诊所达成许可协议，合作开发体内改造CAR-T细胞的新技术。该技术不需要在体外分离和扩增CAR-T细胞，而是先向患者体内注射相关抗原促进其体内T细胞增殖，再将病毒的CAR(嵌合抗原受体)结构注入患者淋巴结，在患者体内形成CAR-T细胞，可以实现规模化应用。

06、基因递送系统

      基因递送系统作为基因和细胞治疗中重要的作用元件，国内外的研究团队一直在努力开发更好的基因递送系统，以更好的发挥相关疗法的作用。

      CRISPR先驱张锋及团队宣布开发了一种全新的mRNA递送系统——SEND系统，可以选择性地包裹和递送其他RNA，有望给基因疗法领域带来颠覆性的变革。

      斯坦福大学研究人员研究的新型递送系统——CasMINI系统，可以让CRISPR系统更容易进入细胞，提高其进入细胞效率的同时，能让无法工作的CRISPR转变为有效的CRISPR。

07、干细胞培养技术

      干细胞在临床上的应用需要考虑到使用干细胞的高质量和高数量，所以需要对干细胞进行大规模的扩大培养来满足临床治疗的需求。

      4月，法国TreeFrog公司对外公布，其基于仿生3D细胞培养技术，开发了模拟多功能干细胞微环境的C-StemTM技术，实现了在一周内，用10L的生物反应器将5000万hiPSC培育到150亿，达到了原先培养技术的276倍，能够同时满足发货数量、交货时间、安全性和可负担这四个方面的医疗需求。按照计划，到了2022年，他们会在达到GMP标准后，以最高1000L的规模开动生产。

      8月，美国加州大学圣地亚哥分校Robert A.J. Signer研究组发表了揭示影响造血干细胞体外扩大培养障碍的文章。文章发现，通过在体外培养造血干细胞的过程中添加抑制蛋白合成的物质，能够调配蛋白质稳态的平衡，从而为体外大规模培养造血干细胞提供了可能。

08、蛋白降解技术

      蛋白降解技术是药物研发的一个新兴的热门方向，主要是利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白，使许多原来已知靶点的不可成药，即耐药性问题有望得到解决，当前研究最多的是PROTAC技术。除了PROTAC技术以外，已公开的技术还有LYTAC、AUTAC、ATTEC等，用以不断完善蛋白降解技术在药物研发中的应用。

      美国制药公司Dialectic Therapeutics公司宣布，其专有的新型抗凋亡蛋白靶向降解技术(APTaD)构建的第一代化合物DT2216，已经完成1期临床试验首例患者给药，用于治疗复发/难治性实体瘤和血液系统恶性肿瘤。该药是Dialectic Therapeutics公司与佛罗里达大学研究团队共同开发。

      除此之外，还有研究机构设计出通过外部因子的接入来介导蛋白降解的方式。4月22日，美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院设计出一种用于治疗阿尔茨海默病的药物靶向“伴侣介导的自噬系统”，在这个系统中，蛋白质通过与分子伴侣结合，被输送到溶酶体内降解。

09、组织再生技术

      随着再生医学技术的不断发展，利用组织再生技术来治疗各类先天性组织缺陷病在医学研究和临床治疗中越来越广泛。

      10月，美国FDA批准了一种新型的一次性工程化人胸腺组织疗法Rethymic上市，用于治疗小儿先天性无胸腺症。小儿先天性无胸腺症是一种罕见病，患儿天生没有胸腺，对抗感染能力有严重影响，往往年龄超不过两岁。Rethymic是由从供体获取的同种异体胸腺组织制备，不需要供体-受体匹配，在经过处理和培养后，移植到患儿体内，帮助重建免疫力。

10、纳米光遗传学技术

      近些年，光遗传学在视觉、神经系统疾病的治疗方面已经取得了一定的进展，许多科研人员也开始将它应用在其他领域疾病的治疗。在免疫细胞治疗受到广泛关注的今天，将光遗传学技术与免疫细胞治疗技术结合，实现两者的优化组合成为许多研究团队的研究方向。

      10月25日，美国德州农工大学研究团队与麻省大学医团队合作，在 Nature Nanotechnology 在线发表了题为：Nano-optogenetic engineering of CAR T cells for precision immunotherapy with enhanced safety 的文章。文章公布了一项新的研究成果，基于纳米光遗传学技术的光控嵌合抗原受体(LiCAR)T细胞，文章中指出通过对CAR-T细胞进行改造，将CAR的功能区拆分成两个模块，在两个模块上分别装上燕麦来源的光控组件，将用特殊荧光纳米材料做成的上转换纳米颗粒和LiCAR-T细胞分别注射到肿瘤部位，通过外部红外光照射来激活LiCAR-T细胞的功能，在没有红外光照射的情况下LiCAR-T细胞不被激活，从而实现了对CAR-T细胞治疗的体外实时精准控制，有效的减少各种毒副作用对治疗效果的影响。