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替莫唑胺（TMZ）：一种治疗脑癌的口服DNA烷基化剂

药物概述

替莫唑胺（Temozolomide，NSC 362856；CCRG 81045）是一种重要的抗肿瘤药物，主要用于治疗某些类型的脑癌。该药物具有口服给药的优势，能够穿过血脑屏障，在体内迅速降解产生活性代谢物MTIC，发挥其抗肿瘤作用。

作用机制

替莫唑胺是一种DNA烷基化剂，属于单功能的SN-1烷化剂。其作用机制包括：

• 在生理pH条件下转化为活性产物MTIC
• 进一步降解为methyldiazonium cation
• 将甲基转移到DNA分子上
• 修饰DNA环上的氮原子和环外氧基团
• 阻碍DNA复制启动过程
• 诱导细胞凋亡

这种DNA损伤机制使其成为一种有效的DNA损伤诱导剂。

理化性质

• 分子式：C6H6N6O2
• 分子量：194.15
• CAS号：85622-93-1
• 储存条件：粉状状态下-20°C可保存3年，溶于溶剂后-80°C可保存1年

体外研究

替莫唑胺对不同肿瘤细胞系表现出不同的敏感性：

低IC50值细胞系（<50μM）：

• A172细胞：14.1±1.1μM
• LN229细胞：14.5±1.1μM

高IC50值细胞系（>100μM）：

• SF268细胞：147.2±2.1μM
• SK-N-SH细胞：234.6±2.3μM

药物疗效与O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶（OGAT）水平和功能性错配修复系统（MR）状态密切相关。

体内研究

在动物实验中，替莫唑胺作为单一药物使用时，对中位生存时间（MST）的改善效果不显著。然而，当与NU1025联合使用时：

• 在给予100或200mg/kg替莫唑胺前立即注射NU1025，可显著延长实验组的寿命
• 分次给药方案获得的寿命增加（ILS）效果优于单次注射
• 联合治疗方案在统计学上显示出显著差异（P=0.023）

临床应用

替莫唑胺主要适用于：

• 恶性胶质瘤
• 转移性黑色素瘤
• 中枢神经系统部位的血液系统恶性肿瘤

溶解性及制备

• DMSO溶解：40 mg/mL (206.03 mM)，需要在50°C水浴中加热
• 水溶性：不溶
• 乙醇溶解性：不溶

参考文献

1. Tentori L, et al. Combined treatment with temozolomide and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor enhances survival of mice bearing hematologic malignancy at the central nervous system site. Blood. 2002 Mar 15;99(6):2241-4.

2. Perazzoli G, et al. Temozolomide Resistance in Glioblastoma Cell Lines: Implication of MGMT, MMR, P-Glycoprotein and CD133 Expression. PLoS One. 2015 Oct 8;10(10):e0140131.
   
   

关键词：Temozolomide (TMZ), NSC362856, CCRG81045, DNA/RNA Synthesis抑制剂