GSK429286A（RHO-15）：一种强效且高度选择性的ROCK1/ROCK2双靶抑制剂（IC₅₀ = 14 nM / 63 nM），活性显著超越Y-27632，兼具优良药代动力学特性与确证的降压活性，已成为解析Rho/ROCK通路功能及肿瘤相关信号机制不可或缺的化学探针。
GSK429286A(RHO-15)：高选择性ROCK1/ROCK2抑制剂的研究进展
化合物概述
GSK429286A（又称RHO-15）是一种具有高度选择性的ROCK1和ROCK2双靶点抑制剂，其IC50值分别为14 nM和63 nM。该化合物相比广泛使用的Y-27632抑制剂展现出更优异的选择性特征，成为研究岩石信号通路的重要工具分子。
体外活性特征
在体外酶活性测试中，GSK429286A表现出显著的抑制效果：
- ROCK1抑制：IC50 = 14 nM
- ROCK2抑制：IC50 = 63 nM
- RSK轻度抑制：IC50 = 780 nM
- p70S6K轻度抑制：IC50 = 1940 nM
在1μM浓度下，该化合物能使ROCK2活性降低超过20倍，而在此条件下仅有MSK1激酶受到显著抑制（活性降低约5倍）。特异性评估结果显示，即使在30μM高剂量下，GSK429286A也不会显著抑制LRRK2（抑制IC50比ROCK2高500倍）。
在功能实验中，该化合物能显著抑制大鼠主动脉环扩张，IC50为190 nM。细胞水平研究表明，10μM的GSK429286A处理可完全消除基底或G14V-Rho突变体诱导的MYPT在HEK-293细胞中Thr850位点的磷酸化作用，其作用效果与H-1152和Y-27632相当。
体内药效学研究
在雄性Sprague-Dawley大鼠模型中，GSK429286A表现出良好的药代动力学特性，口服生物利用度达到61%。在自发性高血压大鼠（SHRs）模型中，单次口服给药3-30 mg/kg可产生剂量依赖性的降压效果。30 mg/kg剂量治疗约2小时后，平均动脉压最大降低达50 mmHg。
信号通路与应用领域
GSK429286A主要作用于以下信号通路：
- Rock信号通路
- 细胞周期/DNA损伤通路
- 干细胞及Wnt通路
- TGF-beta/Smad信号通路
该化合物在癌症研究领域具有重要应用价值，为ROCK信号通路的相关机制研究提供了强有力的工具。
化学特性
化学式：C21H16F4N4O2
分子量：432.37
CAS号：864082-47-3
溶解性：
- DMSO：86 mg/mL (198.9 mM)
- 乙醇：5 mg/mL (11.56 mM)
- 水：不溶
储存条件：自收到货起3年/-20°C（粉状）或1年/-80°C（溶于溶剂）
实验方法推荐
激酶实验：ROCK1激酶试验采用Sf9细胞表达的人重组His标记的ROCK1激酶域进行测定，使用生物素化多肽作为底物，通过闪烁计数定量P33整合情况计算IC50值。
动物实验：使用雄性自发性高血压大鼠模型，通过口服喂食方式给药，剂量约为30 mg/kg。
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